Война с Францией
Нападение Франциска I на Наварру вызвало войну и в Италии, над северной частью которой господствовал французский король. В тот период Карл мог рассчитывать на поддержку папы (Льва X) и на германских владетельных князей, обещавших к 1522 г. выставить вспомогательные войска. Англия также примкнула к императору. Однако ее помощь практически сводилась к нулю. Это объяснялось взаимным недоверием и нежеланием Уолсея открыто рвать с Францией.
Военная кампания в основном развернулась в Италии и может быть разделена на три периода.
Первый период, благоприятный для Карла, привел к потере французами всего севера Италии — от Милана до Генуи. Успехи Карла склонили на некоторое время английского короля к оказанию более эффективной помощи, которая выразилась в опустошении северо-западных районов Франций. Карл получил поддержку от Венеции.
Новый папа, преемник Льва X, кардинал Адриан, некоторое время пытался сохранять нейтралитет, но затем и он присоединился к Карлу. Наконец, в результате опрометчивых действий матери Франциска на сторону императора перешел вместе со своими войсками наиболее могущественный вассал французского короля — герцог Карл Бурбонский. Причиной измены герцога явилось намерение Франциска лишить герцога наследства, оставшегося после смерти жены. Когда начался процесс, герцог Бурбонский счел свою жизнь в опасности и перешел на сторону Карла.
Благодаря его помощи были одержаны победы в Италии и захвачен Прованс вплоть до Марселя, оказавшего героическое сопротивление. Колебания Карла и медлительность его войск (отчасти объяснявшиеся отсутствием средств) помешали извлечь большие выгоды из достигнутых успехов. В западных Пиренеях испанцам удалось вернуть Фуэнтеррабию.
Второй период кампании был очень неудачен для Карла. Франциск собрал армию и вторгся в Италию (октябрь 1524 г.), овладел Миланом и осадил Павию, в которой укрылся командующий войсками Карла Антонио де Лейва. Для императора сложилась тяжелая обстановка. Недавние союзники — Венеция и папа (Адриан умер 14сентября 1523 г., и папой был избран Климент) — откололись от него; в Германии назревало восстание; и Карл не мог положиться ни на Англию, ни на своего собственного брата Фердинанда, претендовавшего на герцогство Миланское.
Третий, заключительный, период кампании принес быстрые и неожиданные изменения. Соединенные войска герцога Бурбонскою и маркиза де Пес кары общей численностью в 20 000 человек, состоявшие преимущественно из немецких наемников и испанских аркебузиров, появились перед Павией, где 24 февраля 1525 г. произошла решающая битва, в результате которой французы были полностью разгромлены и сам французский король попал в плен. Он был отвезен в Испанию и заключен со всеми полагающимися почестями в замок Луханес, в Мадриде, где перенес очень тяжелую болезнь.
13 января 1526 г. был подписан мирный договор, по которому Франциск уступил Карлу Бургундию в ее старых границах и отказывался от всех своих прав на Италию и Нидерланды. Кроме того, он обязывался вернуть герцогу Бурбонскому все его земли и титулы и предоставить в распоряжение испанского короля французскую армию. Но этот договор оказался бесплодным. Франциск не намеревался выполнять его. Он нарушил его тотчас же, как получил свободу.
Дела снова принимали дурной оборот для Карла, так как еще несколько раньше (30 августа 1525 г.) Англия порвала союз с Испанией и заключила с Франциском мир, а в Италии папа и другие властители стремились избавиться от императорского владычества. Драматическим поводом к разрыву отношений с Англией послужило бесчеловечное обращение Генриха VIII со своей супругой, королевой Екатериной, дочерью католических королей. Возможно, что одной из причин жестокого обращения с женой было желание Генриха VIII дать повод к разрыву с Карлом.