Война с Генрихом II Французским
Нарушение перемирия в Воселле Генрихом II должно было неизбежно вызвать войну, уже не ограничивавшуюся пределами Италии. В то время как герцог Гиз сражался с герцогом Альбой в Италии, в июле 1557 г. в Северную Францию вторглась смешанная англо-испанская армия численностью в 50 000 человек (Филипп сумел получить от Марии 8000 солдат). Объединенной армией командовал герцог Савойский (Мануэль Филиберто), который уже сражался под начальством Карла против Франциска I.
Целью герцога было овладеть городом Сен-Кантен. Это ему удалось несмотря на сопротивление французских полководцев Мои мор а пси и Колиньи. Первый был 10 августа полностью разбит под стенами города, а Колиньи, после героического сопротивления, вынужден был сдать крепость (27 августа). Сен-Кантен подвергся страшному разграблению, в котором особенно отличились немецкие наемники. После взятия этой крепости дорога на Париж была открыта. Старый император, получив это известие, считал, что вскоре последует сообщение о взятии Парижа.
Герцог Савойский был сторонником похода на Париж и даже настаивал на этом перед Филиппом, находившимся в Камбре и только 10 августа прибывшим в Сен-Кантен. Но Филипп заколебался. Он отдавал себе отчет в стойкости и единстве французского народа (что уже испытал Карл), не рассчитывал на постоянство английской поддержки и, наконец, боялся, что для продолжения кампании не хватит денег. Англичане, действительно, вскоре оставили его, и Филипп не смог извлечь из своей победы всех тех выгод, на которые он так надеялся вначале.
Генрих II вызвал к себе на помощь армию герцога Гиза, который обрушился на английские города в Северной Франции — Кале и Гиз. Предвидя этот удар, Филипп снова обратился к англичанам за помощью. Однако она так и не прибыла, и оба города попали в руки герцога Гиза. Гиз вторгся во Фландрию и двинулся на Брюссель. Испанцы, несомненно, оказались бы в весьма тяжелом положении, если бы французские войска генерала Терма не были разгромлены при Гравелине герцогом Савойским при поддержке английской эскадры численностью в 11 кораблей.
Несмотря на эту победу и на то, что Гиз перешел к оборонительной тактике, Филипп склонялся к заключению мира. Отсутствие денег и происшедшее именно тогда нападение турок на Балеарские острова побудили Филиппа быстрее окончить войну. В октябре имели место первые переговоры между испанскими и французскими представителями. Месяц спустя смерть английской королевы (17 ноября 1558 г.) и вступление на престол ее сестры, протестантки Елизаветы, окончательно склонили Филиппа к миру. Генрих II, несмотря на сопротивление герцога Гиза, также стремился к заключению мира. 2 апреля 1559 г. в Като-Камбрсзи был подписан мирный договор на тяжелых и унизительных для Франции условиях.
Следствиями этого договора явился брак Филиппа II с дочерью Генриха II Изабеллой Валуа и брак тетки ее Маргариты с герцогом Савойским, которому были возвращены его владения, отобранные Францией при Франциске I. Кроме того, по замыслу обоих монархов, этот мир должен был обеспечить единство действий Франции и Нидерландов в борьбе против протестантов.